本作をプロデューサーとしても牽引するサンドラ・ブロックが演じるのは、人生に後ろ向きな恋愛小説家ロレッタ。ロマンティックな冒険モノの新作がようやく完成したが、新刊の宣伝ツアーにイヤイヤながら強引に駆り出されてしまう。そこでは、彼女の作品の主人公「ダッシュ」を演じるセクシーカバーモデル、アラン（チャニング・テイタム）の薄っぺらな態度が鼻について、イライラ。
そんなロレッタの前に謎の億万長者フェアファックス（ダニエル・ラドクリフ）が現れ、突然南の島に連れ去られることに。なんと、彼はロレッタの小説を読んで、彼女が伝説の古代都市【ロストシティ】の場所を知っていると思い込んでいた。そんなロレッタ誘拐事件を知り、南の島に真っ先に駆けつけたのは、目の前で助けられなかったことを悔やむあのウザいモデルのアランだった。
精鋭を味方に島へとたどり着き、ロレッタを探し出せたまでは良かったが、まるっきり好対照な性格の2人。この南の島から脱出するためにしぶしぶ手を組むも、大自然の過酷な環境に予測不能のハプニングが連続！　果たして、億万長者が狙っているロストシティとは何なのか？　彼らはこのロストシティに隠された「謎」を解き明かし、無事に抜け出すことができるのか!?

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